Церебральный глиоматоз

Термин «церебральный глиоматоз» впервые был введён в 1938 году. Согласно классификации ВОЗ 2007 года, глиоматоз головного мозга относится к астроцитарным нейроэпителиальным опухолям, новообразованиям с III степенью злокачественности. В новой классификации опухолей ЦНС (ВОЗ, 2016 год) церебральный глиоматоз рассматривается как вариант распространения диффузной глиомы.

Неоплазия относится к редким опухолям головного мозга. В литературе по неврологии данные о заболеваемости колеблются в пределах 0,6-8 случаев в год. Патологии подвержены все возрастные категории, наиболее часто заболевают люди в возрасте 40-60 лет. Мужчины страдают глиоматозом несколько чаще женщин, соотношение составляет 1,3:1.

Гистохимическое и генетическое изучение опухолей, попытки которого предпринимались с начала XXI века, позволили обнаружить генетические изменения опухолевых клеток по сравнению с нормальными глиоцитами. Наиболее известны генные мутации IDH1, IDH2, встречающиеся в 70% случаев. Мутации обуславливают изменение биохимических процессов внутри здоровой клетки и её трансформацию в опухолевую. Этиофакторы, провоцирующие мутации и запускающие онкогенез, точно не установлены. Возможен мультифакторный механизм возникновения онкологического процесса, включающий следующие составляющие:

• Онкогенные факторы. Предположительно мутагенную роль играют радиоактивное излучение, онкогенные вирусы (цитомегаловирус, полиомавирус, герпетическая инфекция), вредоносные химические вещества, содержащиеся в некоторых продуктах питания (консерванты, красители, эмульгаторы), загрязнённом воздухе. Указанные воздействия способны вызывать изменения в генетическом аппарате клеток, ведущие к трансформации последних в онкоклетки.
• Иммуносупрессия. Иммуносупрессивное состояние организма развивается на фоне терапии кортикостероидами, цитостатиками, длительного течения хронических заболеваний. Приводит к отсутствию активного срабатывания противоопухолевых механизмов, ответственных за ликвидацию претерпевших онкотрансформацию клеток. Результатом является беспрепятственное увеличение числа опухолевых клеток, прогрессивное развитие онкопроцесса.
• Генетическая восприимчивость. Генетически детерминированная склонность к различной онкопатологии ЦНС прослеживается при ряде наследственных заболеваний (нейрофиброматозе, болезни Гиппеля-Линдау, синдроме Ли-Фраумени). Механизмы реализации заложенной в геноме предрасположенности пока не определены.

Гены IDH1/2 кодируют ферменты, катализирующие реакции синтеза альфа-кетоглутарата (пентозы) и его карбоксилирования в изоцитрат. Мутации данных генов приводят к блокированию указанных биохимических реакций, переводу пентозы в онкометаболит 2-гидроксиглутарат. Внутриклеточные дисметаболические процессы обуславливают изменение параметров нормальных глиоцитов, приобретение ими свойственных онкоклеткам характеристик: клеточного атипизма, склонности к неконтролируемому делению. При наличии иных мутаций клеточного генома реализуются аналогичные патогенетические механизмы.

Церебральный глиоматоз отличается диффузным распространением онкоклеток по мозговым тканям без формирования опухолевых узлов. Поражение захватывает не менее двух долей, распространяется в оба полушария. Чаще всего (76%) инфильтрируется большой мозг, мозолистое тело. В половине случаев отмечается вовлечение моста, среднего мозга.

Глиоматоз тканей таламуса наблюдается в 43% случаев, подкорковых ганглиев — в 34%, мозжечка — в 29%. Поражение мозговой коры отмечается у 19% больных. Микроскопически очаги глиоматоза представлены атипичными глиальными клетками, преимущественно сходными с астроцитами. В ряде случаев преобладают онкоклетки, фенотипически идентичные олигодендроглиоцитам.

Поскольку церебральный глиоматоз классифицирован ВОЗ как форма диффузной глиомы, актуальность приобретает его разделение по фенотипическим особенностям морфологии. Информация о типе клеток, составляющих зоны глиоматоза, имеет первостепенное прогностическое значение. В связи с этим выделяют три основных варианта:

• Астроцитарный. Глиоматозные зоны представлены атипичными астроцитами. Наиболее распространённый тип глиоматоза, имеет II-III степень злокачественности. Со временем способен трансформироваться в более злокачественный глиобластомный вариант.
• Олигодендроглиальный. Глиоматозные участки состоят из атипичных олигодендроглиоцитов. Степень злокачественности — II-III. В последующем возможно глиобластомное перерождение опухоли.
• Глиобластомный. Морфологически представлен низкодифференцированными атипичными клетками. Возникает первично или вследствие трансформации предыдущих вариантов. Наиболее агрессивный церебральный онкопроцесс, IV степень злокачественности.

Благодаря введению в медицинскую практику генетического тестирования опухолевых клеток возникло разделение глиом в соответствии с наличием IDH-мутации. При выявлении дефекта генов IDH1/IDH2 опухоль классифицируется как имеющая мутацию IDH. При отрицательном результате генетического анализа новообразование расценивается как IDH-дикого типа. В случаях недоступности IDH-тестирования опухоль относят к категории NOS.

Симптоматика крайне неспецифична, на начальных стадиях заболевания не отражает массивность поражения. Типичны пирамидные расстройства движений, деменция. Преобладание поражения одного полушария ведёт к развитию гемипареза контрлатеральных конечностей, билатеральный глиоматоз проявляется тетрапарезом различной выраженности. Мышечная слабость сопровождается повышением сухожильных рефлексов, спастическим гипертонусом, придающим конечностям полусогнутое положение.

Нарушения интеллектуальной сферы манифестируют снижением памяти, внимания, замедлением мышления. Неуклонно прогрессирующий характер когнитивной дисфункции приводит к развитию элементов амнезии, акалькулии, агнозии, апраксии с последующим переходом в глубокую органическую деменцию. Возможны психические расстройства: изменение поведения, агрессивность, психомоторное возбуждение, эйфория.

40% пациентов предъявляют жалобы на цефалгию, носящую диффузный характер. Симптомы внутричерепной гипертензии (тошнота без связи с едой, рвота на высоте цефалгии, ощущение давления на глазные яблоки) возникают у 34% больных. В 38% случаев наблюдаются эпилептические пароксизмы. С такой же частотой отмечается дисфункция различных черепно-мозговых нервов.

В 33% случаев церебральный глиоматоз протекает с мозжечковым синдромом. Признаки мозжечковой атаксии включают крупноразмашистый нистагм, неустойчивость ходьбы, сопровождающейся отклонениями тела в стороны, дискоординацию, гиперметрию движений, скандированную речь, макрографию. Сенсорные нарушения отмечаются в 18% случаев, представлены поверхностной и глубокой гипестезией, парестезиями.

Поражение черепных нервов бульбарной группы сопровождается нарушениями глотания. Попёрхивание может осложниться попаданием пищи/жидкости в дыхательную систему с развитием аспирационной пневмонии. Выраженные пирамидные, мозжечковые расстройства делают пациента постельным больным. Ограничение двигательной активности без соответствующего ухода чревато возникновением пролежней, застойной пневмонии. Спастический парез приводит к образованию контрактур суставов. Наиболее тяжёлые жизнеугрожающие осложнения возможны при поражении церебрального ствола, где расположены сосудистый и дыхательный центры.

Диагностические сложности связаны с неспецифичностью клинической картины. В неврологическом статусе определяется разнообразный неврологический дефицит, свидетельствующий о диффузном характере поражения мозговых тканей. До эпохи нейровизуализации церебральный глиоматоз диагностировался исключительно патологоанатомами. Современная прижизненная диагностика заболевания возможна только по результатам МРТ головного мозга и биопсии. Перечень обследований, назначаемых врачом-неврологом в ходе диагностики, включает:

• Электроэнцефалографию. ЭЭГ проводится на начальном диагностическом этапе. Регистрирует диффузные изменения биоэлектрической активности. Пароксизмальные эпилептогенные спайки наблюдаются в случае судорожного синдрома.
• Магнитно-резонансную томографию. В режиме Т1 опухоль изо- или гиподенсивна, что затрудняет оценку её распространённости. Золотым стандартом диагностики является МРТ в режиме Т2, который даёт гиперденсивную визуализацию глиоматозных зон. КТ головного мозга может не выявить опухолевый процесс, поскольку при данном исследовании глиоматоз оказывается изоденсивным по отношению к нормальным мозговым тканям.
• Стереотаксическую биопсию. Несмотря на неоднородность строения различных глиоматозных участков, большинство клиницистов склоняются к необходимости биопсии. Полученный церебральный материал подлежит гистологическому исследованию, что позволяет установить морфологическую принадлежность опухоли, оценить степень злокачественности.
• IDH-типирование. Новый диагностический метод, постепенно внедряемый в нейроонкологическую практику. Осуществляется по технологии генетической ПЦР-диагностики. Результаты типирования учитываются при выборе лечебной тактики, позволяют делать более точные прогностические предположения.

Дифференциальная диагностика

Церебральный глиоматоз необходимо дифференцировать от:

• множественных лимфом ЦНС;
• мультифокальной глиобластомы;
• энцефалита;
• прогрессирующей лейкоэнцефалопатии.

Для энцефалита характерен соответствующий эпидемиологический анамнез, для лейкоэнцефалопатии — развитие на фоне ВИЧ, выявление ДНК вируса JC при исследовании цереброспинальной жидкости. Отличить глиоматоз от многоочаговых поражений (лимфом, глиобластом) позволяет МРТ.

Диффузный характер опухолевого процесса не позволяет произвести радикальное хирургическое лечение. Операция возможна при сочетании глиоматоза с единичным крупным очаговым поражением. В подобных случаях нейрохирургическое вмешательство направлено на удаление очага. Основными методами консервативной терапии являются:

• Радиологическое лечение. Производится серия сеансов лучевой терапии с тотальным церебральным облучением. Лучшие результаты даёт использование IMRT — облучения при помощи компьютеризированных рентгеновских ускорителей. Метод позволяет регулировать интенсивность воздействия в различных участках мозга: направлять излучение в крупные зоны глиоматоза, минимизировать дозу облучения критически важных церебральных структур.
• Химиотерапия. Комбинируется с радиотерапией. Осуществляется путём поэтапного курсового лечения цитостатиками: темозоломидом, кармустином, карбоплатином. Наиболее результативно применение нескольких препаратов с разным механизмом действия. Перерыв между курсами химиотерапии обусловлен выраженным побочным действием химиопрепаратов, необходимостью восстановления организма.
• Симптоматическое лечение. Направлено на купирование основных симптомов заболевания, побочных эффектов цитостатической и лучевой терапии. Применяются противорвотные, анальгезирующие, противоотёчные, психотропные, противоэпилептические фармпрепараты.

Непрерывно производятся попытки разработки новых эффективных способов лечения. Наиболее перспективными выглядят два направления – генетика и биохимия. Исследования в области генной инженерии направлены на поиск методов изменения генома опухолевой клетки, способных вызывать её апоптоз. Изучение биохимических особенностей онкоклеток подразумевает поиск кардинально новых способов фармакологического воздействия на опухолевый процесс.

Церебральный глиоматоз — тяжёлое заболевание с летальным исходом. Длительность жизни пациентов после установления диагноза в среднем составляет 2-3 года, в отдельных случаях превышает 10 лет. Прогноз зависит от морфологического варианта, распространённости опухоли. Исследования показывают существенное увеличение продолжительности жизни больных, имеющих глиомы с мутациями IDH1/IDH2, в сравнении с пациентами, опухоли которых свободны от IDH-дефектов. Мерами предупреждения глиоматоза являются исключение онкогенных воздействий, корректное лечение склонных к персистенции вирусных инфекций, поддержание должного уровня иммунитета.