Приобретенная гемофилия

Приобретенная гемофилия встречается значительно реже врожденной: ежегодно фиксируется всего 1-2 случая на 1 млн. населения. Наиболее часто данное заболевание обнаруживается у молодых пациентов от 20 до 30 лет, среди которых чаще болеют женщины, а также в возрастной группе старше 65 лет, где гендерные различия заболеваемости отсутствуют. В последнее время заметна тенденция к увеличению числа больных приобретенной гемофилией, что связано с лучшей осведомленностью медицинского персонала о существовании данной патологии и совершенствованием методов диагностики.

Около половины случаев приобретенной гемофилии являются идиопатическими, то есть развиваются без видимой причины. Остальные 50% связаны с другими заболеваниями, где гемофилия выступает одним из возможных осложнений основной патологии:

• Аутоиммунные заболевания. На эту группы болезней приходится примерно 20% от всех причин приобретенной гемофилии. Системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, аутоиммунный гипотиреоз, миастения – эти заболевания наиболее часто приводят к выработке аутоантител к ФСК.
• Злокачественные новообразования. В 15 % случаев причиной повышенной кровоточивости становятся опухоли легких, поджелудочной железы, желудка, почек, предстательной железы и других органов.
• Ранний и поздний послеродовый период. Аутоантитела к ФСК могут вырабатываться в организме матери во время беременности. При этом в группе максимального риска находятся первородящие женщины. Именно приобретенная гемофилия считается одной из наиболее частых причин материнской смертности в послеродовом периоде.
• Прием лекарственных препаратов. Антибиотики пенициллинового ряда, сульфаниламиды, фенитоин, интерферон, флударабин ⎼ на фоне приема данных лекарственных средств наиболее часто развивается приобретенная гемофилия.

Ключевое звено патогенеза приобретенной гемофилии – образование аутоантител преимущественно к 8 ФСК. Данный фактор представляет белок, состоящий из определенного набора аминокислот, которые сгруппированы в так называемые домены: А1-А2-В и А3-С1-С2.

Домен связывается с определенным участком других участников системы свертываемости (9 и 10 ФСК, тромбоциты, фактор Виллебранда), что в свою очередь приводит к образованию кровяного сгустка. Аутоантитела блокируют домены А2, А3 и С2, полностью исключая восьмой фактор из коагуляционного каскада.

По своей структуре аутоантитела являются иммуноглобулинами класса G. Имеется ряд отличий между аутоантителами при приобретенной и наследственной гемофилии. В случае приобретенной гемофилии чаще блокируется домен C2, а сам 8 ФСК нейтрализуется не полностью. Однако это не оказывает влияние ни на клинические проявления заболевания, ни на прогноз.

Кровотечения - основной признак приобретенной гемофилии

Кровотечение выступает основным клиническим проявлением патологии. Наиболее часто без явной причины образуются внутрикожные и подкожные гематомы, возникает кровоточивость слизистых оболочек (носовые, ротовые, маточные, желудочно-кишечные кровотечения). Важным признаком является макро- и микрогематурия, примесь крови в кале. При этом внутрисуставные кровоизлияния, в отличие от врожденного варианта, встречаются относительно редко.

Приобретенную гемофилию следует заподозрить в тех случаях, когда сохраняется повышенная кровоточивость даже на фоне отмены всех препаратов, так или иначе влияющих на свертывающую систему крови (аспирин, клопидогрел, варфарин и другие).

Кровотечения при приобретенной гемофилии, как правило, являются массивными и жизнеугрожающими. Согласно статистике, смертность от таких кровотечений составляет от 8 до 20%. Наиболее опасным считается дебют заболевания, когда диагноз и причина нарушения свертываемости крови еще не до конца ясна.

Повторные внутрисуставные кровотечения могут приводить к развитию хронического синовита и артропатии. Внутримышечные и поднадкостничные гематомы выступают причиной образования псеводоопухоли. Данные состояния не опасны, но доставляют большое неудобство пациенту и значительно снижают качество жизни.

Острое маточное кровотечение является одним из самых опасных осложнений приобретенной гемофилии. Оно может возникать как в раннем послеродовом периоде, так и в течении 6 месяцев после родов.

Гемофилия диагностируется у пациентов с частыми повторяющимися кровотечением различной локализации и интенсивности. Если подозревается приобретенное нарушение гемостаза, то необходимо проведение специальных лабораторных исследований.

• Гемостазиологический скрининг. Данное исследование проводят на первом этапе диагностики. В него входят следующие показатели: число тромбоцитов, время кровотечения, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), тромбиновое время (ТВ), фибриноген. Приобретенную гемофилию можно заподозрить в том случае, если происходит заметном увеличении времени АЧТВ (норма от 21,1 до 36,5 секунд) при остальных нормальных показателях коагулограммы.
• Микс-тест. Данная методика используется на втором этапе диагностики и основана на смешивании плазмы пациента с плазмой здорового человека. Если в плазме пациента ингибитор отсутствует, то показатель АЧТВ нормализуется. В таком случае можно говорить, что у больного нет приобретенной гемофилии, и повышенная кровоточивость вызвана какими-то другими причинам. Если же показатель АЧТВ не меняется, значит, в плазме присутствует ингибитор, и гемофилия вероятна.
• Методика Бетесда. Данный тест является подтверждающим и основан на определении титра ингибитора. Суть метода заключается в оценке способности ингибитора инактивировать 8-ой ФСК. В норме уровень ингибиторной активности не превышает 0,6. При титре антител выше 5,0 можно говорить о вероятной приобретенной гемофилии.

Дифференциальная диагностика

При развитии острого кровотечения необходимо провести дифференциальную диагностику между ДВС-синдромом, тромбоцитопенией, врожденной гемофилией. Более чем у половины пациентов приобретенная гемофилия служит проявлением какого-либо другого заболевания, поэтому важной задачей служит определение причины коагулопатии.

Исследование гемостаза

При подозрении на приобретенную гемофилию пациент должен быть в экстренном порядке направлен в круглосуточный стационар под наблюдение врача-гематолога. В отдельных случаях может понадобиться консультация хирурга или акушера-гинеколога для решения вопроса о хирургическом методе гемостаза. Базовое лечение должно осуществляться в двух направлениях: остановка кровотечения и элиминация ингибитора.

Остановка кровотечения

Для остановки кровотечений, вызванных приобретенной гемофилией, используют «шунтирующие» препараты. На сегодняшний день к таким препаратам относятся:

• Неактивированный концентрат протромбинового комплекса (НаКПК), который в своем составе содержит 2, 7, 9 и 10 ФСК. Данный препарат в основном используется у пожилых пациентов с высоким тромботическим риском.
• Активированный концентрат протромбированного комплекса (аКПК), содержащий тот же набор ФСК, больше подходит молодым пациентам с невысоким тромботическим риском.
• Рекомбинантный препарат активированного фактора 7 (РФ7а), который используется у молодых пациентов с низким тромботическим риском.

Во время проведения кровоостанавливающей терапии следует отказаться от препаратов, направленных на снижение фибринолиза. Применение данной группы лекарственных средств сопряжено с высоким риском тромбогенных осложнений.

Элиминация ингибитора

Удаление ингибитора из плазмы следует начинать как можно раньше, зачастую ⎼ вместе с остановкой кровотечения. Для элиминации аутоантител используют иммуносупрессивную терапию, включающую в себя глюкокортикоидные и цитостатические препараты. Также эффективным считается применение человеческого внутривенного иммуноглобулина и методик иммуносорбции и плазмафереза.

Поскольку приобретенная гемофилия часто выступает следствием какого-либо другого заболевания, третьим направлением лечения становится устранение причины нарушения системы гемостаза.

Прогноз при приобретенной гемофилии зависит как от возраста пациента, так и от причины возникновения данного патологического состояния. Летальность среди лиц молодого возраста составляет 16%, в категории пожилых пациентов – 44%. Больные, которые своевременно и в полном объеме получили адекватную гемостатическую терапию и прошли полный курс элиминации ингибитора, входят в длительную ремиссию. Данные пациенты находятся на диспансерном учете у врача-гематолога, проходят исследование системы гемостаза каждый месяц.

Для профилактики кровотечений следует отказаться от приема кроворазжижающих препаратов. Так же следует избегать внутривенных и внутримышечных инъекций, отдавая предпочтение таблетированным формам. Не рекомендуется заниматься травмоопасными видами спорта. При своевременном обращении за медицинской помощью данная патология считается управляемой, а лица получившие адекватное лечение могут не сталкиваться с проявлением заболевания в дальнейшем.