Болезнь Гирке (Гликогеноз I типа, Дефект глюкозо-6-фосфаттранслоказы, Недостаточность глюкозо-6-фосфатазы)

Болезнь Гирке имеет ряд синонимичных названий: гликогеноз типа I, недостаточность глюкозо-6-фосфатазы, дефект глюкозо-6-фосфаттранслоказы. Эпонимическое название связано с фамилией врача из Германии Эдгара фон Гирке, исследования которого в 1929 году привели к открытию синтеза гликогена I типа. Он подробно описал биохимические изменения и клиническую картину гликогеноза I. Ферментный дефект был обнаружен в 1952 году. Распространенность синдрома невелика ‒ 1:200 тысяч новорожденных. При этом заболевание является наиболее частым среди гликогенозов. Частота одинакова среди представителей мужского и женского пола, диагноз устанавливается в возрасте до 1 года, как правило, до 3-5 месяцев.

Заболевание относится к наследственным метаболическим патологиям, передается от поколения к поколению по аутосомно-рецессивному механизму. Причина болезни – мутации генов, которые кодируют печеночный фермент, запускающий процесс превращения гликогена в свободную глюкозу. При изменении гена G6PC нарушено производство глюкозо-6-фосфатазы, при изменении в структуре гена SLC37A4 – синтез глюкозо-6-фосфаттранслоказы.

Для развития гликогенеза необходимо, чтобы ребенок получил мутировавший ген от матери и от отца. Патология развивается при наличии пары измененных рецессивных генов, а если присутствует только один дефектный ген, ребенок остается здоровым, но является носителем заболевания и способен передать его своим будущим детям. Таким образом, вероятность болезни у новорожденного, оба родителя которого – носители мутации, составляет 25%.

При болезни Гирке клетки печени оказываются неспособными производить ферменты, обусловливающие процессы гликогенолиза (расщепления гликогена до глюкозы) и глюконеогенеза (образования глюкозы из неуглеводных соединений). Преобразование поступающей с пищей глюкозы в гликоген, а также его депонирование в печеночной и других тканях остается сохранным. Гликоген накапливается, но не растрачивается на нужды организма, печень увеличивается. В перерывах между приемами пищи развивается гипогликемия из-за невозможности использования энергетических запасов.

Устойчивая гипогликемия провоцирует постоянное усиленное производство глюкагона, являющегося стимулятором гликогенолиза. Этот процесс прерывается недостатком ферментов, реализуются лишь его начальные стадии, и гипогликемия сохраняется. В клетках повышается содержание глюкозо-6-фосфата – промежуточного продукта гликогенолиза. Благодаря обратной связи гликоген остается в почках и печени, это проявляется структурными изменениями органов и увеличением их размеров. Формируется почечная и печеночная недостаточность. В кровотоке повышается концентрация молочной кислоты, возникает ацидоз.

По характеру течения болезнь Гирке бывает острой и хронической. Острая форма чаще развивается на первом году жизни ребенка, проявляется выраженной симптоматикой: рвотой, мышечными судорогами, поверхностным частым дыханием, которое сопровождается чувством нехватки воздуха. Для хронической формы характерно постепенное прогрессирование почечной и печеночной недостаточности, отставание в росте, задержка пубертата. Согласно первоначальному ферментному дефекту выделяют два типа гликогеноза:

• Тип Ia. При данном варианте нарушено производство глюкозной фосфатазы. Протекает в более мягкой форме, чем гликогеноз Ib. Составляет 80% случаев болезни.
• Тип Ib. Определяется недостаточность фосфат-транслоказы. Развивается нейтропения, возрастает риск инфекционных осложнений.

Симптоматика заболевания чаще всего разворачивается на 3-4 месяце жизни, реже – с периода новорожденности. Наиболее выражены проявления лактатацидоза и гипогликемии: малыши вялые, сонливые, плохо сосут грудь или соску бутылочки, часто плачут, подолгу не успокаиваются. Сон беспокойный, с частыми пробуждениями, режим дня и ночи не устанавливается, кровяное давление сниженное. Могут отмечаться непроизвольные мышечные подергивания на руках, ногах, веках. К 3 месяцам развиваются судороги. Все эти симптомы более заметны у детей, находящихся на искусственном вскармливании и получающих питание «по часам», а не по требованию. При частых кормлениях глюкоза поступает в организм практически непрерывно, гипогликемия слабовыраженная.

Изменяются особенности внешности ребенка: лицо становится «кукольным», округлым, щеки и живот увеличены, конечности относительно тонкие. По мере взросления определяется низкорослость, слабое физическое развитие, позднее половое созревание. Жировая клетчатка распределяется особым образом: ручки и ножки худые, кажутся еще более тонкими на фоне крупного лица и туловища. Большие размеры живота связаны как с накоплением подкожного жира, так и с патологическим увеличением печени.

Формируются ксантомы – очаговые жировые новообразования под кожей, расположенные на локтях, коленях, бедрах, ягодицах. Появляется одышка, температура нередко сохраняется на уровне субфебрильных значений 37-37,5˚C. Сниженная активность тромбоцитов проявляется носовыми кровотечениями, кровоподтеками. У некоторых детей периодически возникает диарея. Недостаточность функции почек развивается при длительном тяжелом течении болезни.

При неадекватном лечении, несоблюдении назначений врача приступы тяжелой гипогликемии негативно сказываются на работе высших отделов ЦНС, приводят к олигофрении. У части пациентов возникают серьезные поражения печени: к 20-30 годам развиваются аденомы, способные трансформироваться в злокачественную опухоль – карциному. К другим возможным осложнениям болезни Гирке относятся гиперурикемическая подагра, панкреатит, хроническая почечная недостаточность, амилоидоз, синдром Фанкони-Биккеля, гипокальциемия, дистальноканальцевый ацидоз.

Заболевание диагностируется в первые месяцы после рождения. Обследование детей проводят педиатры, эндокринологи, врачи-генетики. Подозрение на болезнь Гирке возникает при характерных клинических признаках, выявлении повышенного содержания липидных соединений и лактата в результатах анализа крови. Для подтверждения предполагаемого диагноза, дифференциации разных типов гликогенозов, исключения сифилиса, токсоплазмоза, цитомегалии, опухолей и стеатоза печени проводится ряд лабораторных исследований:

• Биохимическое исследование крови. При гликогенозе 1 типа количество глюкозы после 4 часов голода составляет не более 2,2 ммоль/л, после 5-7 часов без пищи – менее 1,10 ммоль/л. Определяется повышенный уровень молочной и мочевой кислот, триглицеридов, холестерина, ферментов АсАТ и АлАТ. Большое содержание жировых субстанций делает сыворотку мутной, молочного цвета.
• Лабораторные провокационные пробы. С целью дифференциации гликогенозов различных типов и определения дефекта ферментов выполняется замер уровня метаболитов и гормонов натощак, а затем после углеводной нагрузки. Для гликогеноза первого типа характерно, что после нагрузки глюкозой уровень лактата снижается, кривая имеет диабетоидную форму – высокий пик подъема сахара и медленное снижение.
• Глюкагоновая проба. Глюкагон вводят внутримышечно или внутривенно после 4-6-часового периода голода, отслеживают содержание лактата и глюкозы через определенные промежутки времени. При болезни Гирке глюкагон не способствует повышению концентрации глюкозы или повышает ее незначительно, высокие показатели лактата продолжают расти.
• Исследование биопсийного материала печени. Для точной диагностики ферментного дефекта исследуются цельные и разрушенные микросомы печени, определяется активность глюкозо-6-фосфатазы. Дифференциальным признаком гликогенеза Ia является снижение активности фермента в микросомах любого типа на 10%. При варианте болезни Ib он активен в поврежденных микросомах, а в целых отсутствует либо мало функционален. Также выявляется высокое содержание гликогена со стандартной структурой молекул.

Терапия нацелена на компенсацию гипогликемии, устранение вторичных метаболических расстройств. При раннем начале лечения – в периоды новорожденности и младенчества – зачастую достаточно использования методов диетотерапии. При взрослении ребенка нарастает гиперурикемия и гиперлипопротеидемия, ухудшается функционирование почек, печени, что требует проведения медикаментозного лечения, а иногда – хирургического вмешательства. Полный комплекс терапевтических мероприятий включает:

Диетотерапия

Чтобы компенсировать неспособность ферментативной системы к высвобождению глюкозы, используется система диетического питания, которая обеспечивает непрерывность поступления глюкозы на протяжении 24 часов. В медицинской практике используются два метода, позволяющих снабжать организм углеводами круглосуточно:

• Зондовое введение глюкозы. Вливание питательных растворов производится через назогастральный путь, реже – через гастростому. Режим процедур подбирается индивидуально. Большинству детей необходима установка зонда на ночь, так как это позволяет не нарушать сон.
• Употребление кукурузного крахмала. Днем детям дают высокоуглеводную пищу. Широко применяется регулярное кормление сырым кукурузным крахмалом. Глюкоза из него высвобождается постепенно, в течение нескольких часов, благодаря чему поддерживается нормогликемия.

Медикаментозная коррекцию метаболических нарушений

К зрелому возрасту становятся необходимы дополнительные меры для нормализации уровня мочевой кислоты и липидов (диетотерапии недостаточно). При гиперурикемии назначается ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол, при гиперлипидемии – фибраты, статины. При первых признаках нарушения почечной функции применяются ингибиторы АПФ, цитраты.

Лечение нейтропении

При развитии гликогеноза подтипа Ib, сопровождающегося уменьшением количества гранулоцитов, показано введение колониестимулирующих факторов: гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального. Они препятствуют развитию нейтропении и снижают ее выраженность, в результате чего сокращается частота инфекционных заболеваний.

Лечение новообразований печени

Пациентам с объемными аденомами печени проводятся процедуры чрескожных инъекций этанола (ЧИЭ). При злокачественных опухолях возможна рекомендация ортотопической трансплантации печени.

Пациенты, не получающие нужного лечения, погибают в период новорожденности, младенчества или раннего детства от выраженной гипогликемии и ацидоза. При адекватной терапии заболевание успешно компенсируется, с возрастом выраженность гипогликемии уменьшается. У взрослых усиливается активность другого фермента, способствующего образованию глюкозы – амило-1,6-глюкозидазы. В итоге соотношение скорости производства и утилизации глюкозы становится более уравновешенным. Профилактические меры должны проводиться при планировании и на начальных сроках беременности. Супружеским парам из групп риска необходима консультация генетика для расчета вероятности заболевания. Пренатальная диагностика позволяет выявить наличие патологии у плода.