Синдром Барта (3-метилглутаконовая ацидурия 2-го типа)

Синдром Барта (3-метилглутаконовая ацидурия 2-го типа) назван в честь голландского врача Питера Барта, определившего триаду симптомов болезни в 1983 г. Всего в медицинской литературе описано около 500 пациентов. Частота встречаемости патологии составляет 1:300000-1:400000 населения, однако истинная распространенность может быть в 2-3 раза выше, поскольку не все случаи болезни диагностируются. Синдром поражает только мальчиков, девочки являются носительницами мутантного гена и могут передать его своим сыновьям. Этнических или других различий среди заболевших не было обнаружено.

Заболевание вызвано генетической мутацией TAZ – гена, который кодирует тафазин и участвует в образовании компонентов митохондрий. Он расположен на Х-хромосоме в локусе Xq28. Заболевание носит Х-сцепленный характер наследования, болеют только лица мужского пола, поскольку они не имеют второй Х-хромосомы с нормальной нуклеотидной последовательностью. В литературе описан лишь один случай синдрома Барта у женщины, связанный с аномалиями обеих половых хромосом.

На сегодня выделено более 120 различных мутаций TAZ. Чаще всего генетические аномалии представлены миссенс-мутациями, инсерциями или делециями небольших участков гена. В редких случаях диагностируется полное отсутствие TAZ на Х-хромосоме либо потеря одного из крупных экзонов. Пока не установлено четкой связи между типом генной аномалии и фенотипическими особенностями синдрома Барта.

Фермент ацилтрансфераза, образование которого нарушается при мутации TAZ, необходим для ремоделирования L4-кардиолипина. Он располагается в митохондриальных мембранах клеток скелетной мускулатуры и сердечной мышцы, где составляет до 80% от всех типов кардиолипина. При синдроме Барта в митохондриях начинают преобладать другие кардиолипиновые фракции, которые не имеют необходимых биохимических свойств.

Патогенетической основной заболевания называют нарушения структуры и функции митохондрий. При недостатке L4-фракции кардиолипина ухудшается взаимодействие митохондриальных белков, активизируются процессы апоптоза и снижается выработка энергии в дыхательной цепи. В результате таких изменений происходят анатомо-функциональные изменения в поперечно-полосатой мускулатуре и специфические поражения миокарда.

Синдром Барта

Синдром Барта имеет типичную триаду клинических проявлений, в которую входят разные виды кардиомиопатии, нейтропения — снижение уровня нейтрофилов в периферической крови, скелетная миопатия, поражающая проксимальные группы мышц. В 94% случаев у пациентов представлены все эти признаки разной степени интенсивности. Оставшиеся 6% приходятся на атипичные формы болезни, протекающие без кардиологических нарушений.

В большинстве случаев поражение сердца представлено дилатационной кардиомиопатией либо некомпактным миокардом левого желудочка. Изредка при синдроме Барта наблюдается гипертрофическая кардиомиопатия. Патология сердца манифестирует на первом году жизни у 70% детей, причем большинство из них имеют симптомы в возрасте до 6 месяцев. Клинически болезнь проявляется одышкой, бледностью или синюшным оттенком кожи, отказом от груди и вялым сосанием.

Вторым важнейшим симптомом является нарушение лейкоцитарной формулы крови, в результате чего пациенты имеют повышенную восприимчивость к бактериальным инфекциям. У детей с раннего возраста наблюдается рецидивирующее гнойничковое поражение кожи, затяжные бронхиты и пневмонии, инфекции мочевыводящих путей. Тяжесть возникающих симптомов зависит от числа нейтрофилов в крови.

Триаду признаков синдрома Барта завершают нервно-мышечные нарушения, представленные проксимальной скелетной миопатией. С раннего возраста у ребенка наблюдается слабость в мышцах плеч и бедер, из-за чего нарушается формирование навыка ходьбы, возникает постоянная мышечная слабость, неспособность к бегу, занятиям спортом и активным играм. Многие мальчики имеют вес ниже 5-го перцентиля и малый объем мышечной массы.

При осмотре пациента с синдром Барта обращает на себя внимание характерный фенотип, который имеет максимальную выраженность в периоде младенчества. У таких детей круглое лицо с крупными щеками, что создает «ангельский» внешний вид. Однако по мере взросления пациента голова сужается и приобретает стандартную форму. Еще одним признаком болезни являются большие оттопыренные уши, которые сохраняют такую форму в течение всей жизни.

Кардиологические симптомы заболевания резко повышают вероятность желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти. Около 13% пациентов с синдромом Барта страдают от приступов нарушения ритма, которые требуют применения кардиодефибриллятора. До 43% больных имеют удлинение интервала QT, что называют предиктором нестабильности сердечного ритма. Симптоматика может дополняться врожденным фиброэластозом эндокарда.

При падении уровня нейтрофилов в крови менее 0,5 10⁹/л возрастает риск генерализации бактериальных инфекций с развитием сепсиса и септицемии. Патология сопровождается системными воспалительными реакциями и критическими нарушениями гемодинамики, которые могут стать причиной летального исхода. Серьезную проблему представляют неврологические симптомы и нарушения развития интеллекта, из-за чего у детей возможны трудности при обучении.

Помимо типичной триады, синдром Барта характеризуется множественными метаболическими и функциональными нарушениями, которые ухудшают общее состояние пациента. Наиболее известным биохимическим маркером заболевания является 3-метилглутаконовая ацидурия, при которой повышается почечная экскреция одноименной органической кислоты. Также бывают осложнения со стороны ЖКТ в виде проблем грудного вскармливания, рвоты, хронической диареи.

Первичная консультация у проводится врачом-педиатром, детским кардиологом, неврологом или другими специалистами, что зависит от особенностей клинической картины в конкретном случае. Физикальный осмотр позволяет определить характерные черты внешности, выявить признаки сердечно-сосудистой патологии. С учетом полиморфизма симптоматики для постановки диагноза потребуется расширенное обследование, в программу которого входят следующие методы:

• Инструментальная визуализация. В педиатрии используется большой перечень исследований, который зависит от клинической картины. Чаще всего врачам требуются результаты электрокардиографии, УЗИ сердца, электронейромиографии. По показаниям проводят исследование головного мозга с помощью нейросонографии, компьютерной томографии, электроэнцефалографии.
• Лабораторные анализы. По результатам клинического анализа крови определяют снижение абсолютного числа нейтрофилов. С помощью анализа мочи выявляют повышенный уровень 3-метилглутаконовой кислоты. Ценное диагностическое значение имеет биохимический анализ крови, который показывает гипоальбуминемию, гипохолестеринемию, снижение уровня ЛПНП и возрастание концентрации креатинкиназы.
• Специфический биохимический тест. Наиболее чувствительным методом диагностики признано определение соотношения между монолизокардиолипином и тетралиноил-кардиолипином. У здоровых детей значение должно быть не выше 0,009, тогда как при синдроме Барта показатель возрастает до 2,5. Ввиду сложности метода он применяется всего в нескольких лабораториях мира.
• Генетическая диагностика. Определение мутации TAZ проводится в рамках генетического консультирования больного ребенка и его родителей. Если в семейной паре беременная женщина является носителем мутантного гена, рекомендовано проходить пренатальную диагностику – определение генной аномалии в биоптате хориона у плода мужского пола

Дифференциальная диагностика

При постановке диагноза синдрома Барта необходимо исключить большой круг заболеваний, которые имеют сходные клинические проявления. Прежде всего проводят дифференциальную диагностику с наследственными кардиомиопатиями, митохондриальными болезнями, циклической или идиопатической нейтропенией. В процессе обследования исключают врожденные миопатии и миодистрофии, патологии RAS (синдром Нунан, синдром LEOPARD).

Генодиагностика синдрома Барта

Поскольку заболевание имеет врожденный характер, методы этиотропного лечения не разработаны. Суть педиатрической помощи сводится к коррекции основных клинических проявлений синдрома Барта, чтобы улучшить общее самочувствие пациента и продлить срок его жизни. Комплексная терапия болезни включает несколько направлений, таких как:

• Лечение сердечной недостаточности. Стандартные программы фармакотерапии включают применение бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, сердечных гликозидов и диуретиков. По показаниям терапию дополняют антиаритмическими препаратами. При жизнеугрожающих нарушениях ритма рассматривает вопрос об имплантации кардиовертера-дефибриллятора.
• Лечение нейтропении. Специфическая терапия проводится гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, который способствует образованию лейкоцитов и нормализации иммунной функции. С профилактической целью назначают длительные курсы антибиотикотерапии, которая препятствует развитию бактериальных инфекций при тяжелой форме нейтропении.
• Метаболическая терапия. Для улучшения энергетического обеспечения организма и систолической функции сердца рекомендованы препараты на основе L-картнитина и коэнзима Q10. По показаниям применяются лекарства с аргинином, необходимые для ускорения темпов роста и физического развития.
• Коррекция питания. Младенцам рекомендовано грудное вскармливание по требованию и своевременное введение прикорма, чтобы покрыть все потребности организма, нормализовать темпы физического развития. Для ликвидации гипогликемии и уменьшения степени мышечной гипотрофии возможно применение добавок на основе кукурузного крахмала

При выраженных проявлениях миопатии лечение дополняют физиотерапией и ЛФК, которые направлены на стимуляцию поврежденных мышечных групп, улучшение координации движений ребенка и его адаптацию к физическим нагрузкам. При задержке развития интеллектуальных функций может потребоваться помощь психолога, логопеда, коррекционного педагога. В течение всей жизни пациент с синдромом Барта находится на диспансерном учете у педиатра.

Синдром Барта отличается высокой летальностью в детском возрасте, после постановки диагноза пациенты живут в среднем 3,3 года. До 15 лет доживают около 36% мальчиков. Основными причинами смерти выступают сердечная недостаточность и вторичные инфекции. Меры профилактики не разработаны. Семьям, в которых есть больной ребенок либо прослеживается тенденция смертности мальчиков в разных поколениях, требуется генетическая консультация.